Over hoe migraine ontstaat en wat de oorzaak ervan is, is nog geen eenduidige conclusie. Wel is bekend dat dat er duidelijk fysiologische respons plaats vind in de hersenen. Door deze respons is goed te verklaren waarom migraine zoveel symptomen geeft. Echter de oorzaak van waarom deze respons aangezet wordt is niet zo simpel. Er wordt steeds meer bekend dat er geen eenduidige oorzaak is voor deze respons. Steeds meer wordt bekend dat het om een ‘’systeemziekte’’ gaat. Dit houdt in dat de wanneer de belasting op alle functies van ons lichaam een bepaalde drempel bereiken, dat migraine dan het gevolg is. Voor iedere migraine patiënt is hetgeen wat deze prikkeldrempel doet bereiken weer anders. Daarom is het zo ingewikkeld om de juiste behandeling te vinden. Het maakt het nog moeilijker omdat er geen eenduidige oorzaak is.
Wel is bekend dat migraine geactiveerd wordt door de hersenstam. De hersenstam verzameld informatie uit ons gehele lichaam en reageert vervolgens op al deze informatie. Het zorgt bijvoorbeeld voor het verhogen van de hartslag, de aansturing van het maag-darmstelsel, het slaapritme, de temperatuur van je lichaam, de oogfuncties, activiteit van het zenuwstelsel, aansturen van de ademhaling, en nog meer geautomatiseerde lichaamsfuncties. Ook speelt erfelijke belasting, de genen en de hormonen een rol in het laten ontstaan van een migraine aanval.
Naast vele symptomen als mogelijke aura’s, misselijkheid, overgevoeligheid voor licht, geluid en geur, wordt de heftige hoofdpijn bij een migraineaanval geactiveerd door prikkelingen van bloedvaten en zenuwen in de hersenvliezen.